Оформите заявку на сайте, мы свяжемся с вами в ближайшее
время и ответим на все интересующие вопросы.
|
Запись онлайн
|
Описание
Генетическая предрасположенность к колоректальному раку – анализ наличия основных мутаций, ассоциированных с раком толстой и прямой кишки. Результаты исследования позволяют выявить генетическую причину предрасположенности к развитию данной патологии и назначить своевременное лечение.
Генетическое исследование проводится по 15 генам:
- APOE
- CYP2E1
- DPYD
- EPHX1
- F5
- HMGCR
- IL6
- LEPR
- MLH1
- MTHFR
- MTR
- MTRR
- NQO1
- TP53
- VDR
Аполипопротеин Е является посредником для связывания, интернализации и катаболизма липопротеиновых частиц (липопротеинов низкой плотности - LDL). Остатки хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности (VLDL) быстро удаляются из кровотока путем рецептор-опосредованного эндоцитоза в печени. Аполипопротеин Е, являясь основным апопротеином хиломикронов, связывается с рецепторами липопротеинов низкой плотности (apo B/E) и специфическими рецепторами (apo-E) на поверхности клеток печени и периферических клеток. ApoE имеет важное значение для нормального катаболизма богатых триглицеридами липопротеинов. Дефекты в гене аполипопротеина E приводят к семейной дисбеталипопротеинемии или к гиперлипопротеинемии III типа (HLP III), при которых увеличение уровня холестерина и триглицеридов в плазме являются следствием нарушения выведения остатков хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности.
Ген CYP2E1
Ген CYP2E1 кодирует монооксигеназу из группы цитохромов Р450, локализирующуюся в эндоплазматической сети и индуцируемую этанолом, диабетическим статусом или голоданием. Фермент CYP2E1 катализирует многие реакции, участвующие в метаболизме лекарственных препаратов, синтезе холестерина, стероидов и других липидов. Метаболизирует эндогенные субстраты, например, этанол, ацетон и ацетальдегид, так и экзогенные субстраты, например, бензол, четыреххлористый углерод, этиленгликоль или нитрозамины, являющиеся премутагенами, обнаруживаемыми в сигаретном дыме. Благодаря большому разнообразию используемых субстратов, данный фермент может участвовать в таких разнообразных процессах как глюконеогенез, цирроз печени, диабет и канцерогенез. Участвует в трансформации некоторых преканцерогенов, лекарств и растворителей до активных метаболитов. Инактивирует ряд лекарственных препаратов и ксенобиотиков, а также биоактивирует многие ксенобиотические
вещества до их гепатотоксической или канцерогенной формы.
Полиморфизмы гена CYP2E1
- C-1053T;
- G-1293C.
Белок, кодируемый геном DPYD, является дигидропиримидин дегидрогеназой. Соответственно, он участвует в
катаболизме пиримидинов, а также является инициирующим и лимитирующим фактором путей катаболизма ти-
мидина и урацила. Большинство мутации в гене DPYD приводят к ферментативной недостаточности. Следствием
которой, в свою очередь, являются нарушения метаболизма пиримидинов, тимин-урацилурия и повышенный риск
развития токсикозов у онкологических пациентов, получающих химиотерапию на основе 5-фторурацила.
Полиморфизмы гена DPYD
- Met166Val; M166V;
- CDPYD*9A; Cys29Arg.
Эпоксидгидролаза является одним из важнейших ферментов биотрансформации, преобразующим эпоксиды из де-
градированных ароматических соединений в транс-дигидродиолы, способные конъюгировать и выводиться из ор-
ганизма. Эпоксидгидролаза принимает участие и в активации, и в детоксикации эпоксидов. Мутации в гене EPHX1
являются причиной как недостаточности, так и повышенной активности фермента.
Полиморфизмы гена EPHX1
- Tyr113His;
- His139Arg;
Ген F5 кодирует важный кофактор каскада свертывания крови (прокцелерин), обеспечивающий превращение протромбина в тромбин фактором F10. Образуется в печени, не зависит от витамина K. Дефекты в гене F5 приводят либо к аутосомно-рецессивному геморрагическому диатезу, либо к аутосомно-доминантной форме тромбофилии, которая известна как резистентность к активированному протеину С, то есть, активированная форма фактора 5 становится устойчивой к расщепляющему действию активированного протеина С, и возникает состояние относительной гиперкоагуляции.
Ген HMGCR
3-гидроксил-3-метилглутарил-коэнзим A редуктаза (HMG-CoA редуктаза), кодируемая геном HMGCR, - это фер- мент, лимитирующий скорость синтеза холестерина. Регуляция активности гена HMGCR осуществляется с помощью механизма обратной связи, опосредованного стеринами (стеролами) и нестериновыми (нестероловыми) метаболитами, образующимися из мевалоната – продукта реакции, катализируемой HMG-CoA редуктазой. В норме в клетках млекопитающих активность этого фермента подавляется холестерином, получающимся при интернали- зации и деградации липопротеинов низкой плотности (LDL) при помощи LDL рецептора. При понижении уровня холестерина HMG-CoA редуктаза подвергается положительной регуляции на уровне транскрипции со стороны белка SREBP, связывающимся со стеролрегулирующим элементом (SRE) в 5’-области гена HMGCR. HMG-CoA редуктаза является мишенью фармакологического воздействия статинов.
Ген IL6
Ген IL6 кодирует Интерлейкин 6 - цитокин, участвующий в процессах воспаления и созревания В-клеток. Интерлейкин 6 может выступать в качестве эндогенного пирогена способного вызывать лихорадку у людей с аутоиммунными заболеваниями или инфекциями. Белок в основном вырабатывается в местах острых и хронических воспалений, где он секретируется в сыворотку крови и вызывает транскрипционную воспалительную реакцию посредством рецептора интерлейкина 6, альфа. Деятельность данного гена вовлечена в широкий спектр болезненных состояний, связанных с воспалением, в том числе подверженность сахарному диабету и системному ювенильному ревматоидному артриту. Интерлейкин 6 - цитокин с широким спектром биологических функций, является мощным индуктором ответа острой фазы. Играет важную роль в окончательной дифференцировке В-клеток в Ig-секретирующие клетки. Участвует в дифференциации лимфоцитов и моноцитов. Побуждает рост миеломы и плазмоцитомы, вызывает дифференцировку нервных клеток. Действует на B-клетки, Т-клетки, гепатоциты, гемопоэтические клетки и клетки центральной нервной системы. Также действует как миокин. Интерлейкин 6 выбрасывается в кровоток после сокращения мышц, приводит к увеличению расщепления жиров, снижает резистентность к инсулину.
Ген LEPR
Белок, кодируемый геном LEPR, принадлежит к семейству gp130 рецепторов цитокинов, стимулирующих транскрипцию генов через активацию цитозольных STAT-белков (Signal Transducer and Activator of Transcription). Данный белок является рецептором фактора ожирения - лептина (адипоцит-специфического гормона). После связывания лиганда (лептина), опосредует сигнальные пути через JAK2/STAT3, а также ERK/FOS-сигнальный путь. Участвует в регуляции жирового обмена, в гемопоэзе, необходим для нормального лимфопоэза. Принимает участие в процессе репродукции. Мутации в этом гене ассоциируются с ожирением и гипофизарной дисфункцией.
Ген MLH1
Являясь человеческим гомологом гена репарации некомплементарных пар нуклеотидов ДНK MutL E.Coli, MLH1 играет ключевую роль в восстановления ДНК. Он также участвует в сигнальном пути повреждения ДНК - процессе, индуцирующем остановку клеточного цикла и запуск апоптоза в случае масштабных повреждений ДНК. В гене MLH1 часто встречаются мутации, способствующие развитию наследственного неполипозного колоректального рака (HNPCC) и/или опухолей яичника. Опухоли, связанные с нарушением функции гена MLH1, сопровождаются характерными изменениями в микросателлитных последовательностях - RER+ фенотип (replication error-positive phenotyp), или микросателлитная нестабильность (MSI), если повреждено больше 30% исследуемых микросателли- тов. MSI может использоваться для определение прогноза развития заболевания и прогноза ответа колоректального рака на адьювантную терапию - высокий показатель MSI является положительным прогностическим маркёром, при его наличии результаты терапии улучшаются на 15%. С другой стороны, колоректальный рак с MSI реже отвечает на терапию 5-фторурацилом и его производными. Нарушения функции генов MSH2, MLH1, MSH3, MSH6 и PMS2, приводящие к нестабильности микросателлитов, характерны и для некоторых форм спорадических (нена- следственных) опухолей: они обнаруживаются в 13-15% опухолей толстой кишки, рака желудка и эндометрия, но значительно реже (<2%) в других новообразованиях.
Ген MTHFR
Белок, кодируемый геном MTHFR, катализирует превращение 5,10-метилентетрагидрофолата в 5- метилтетрагидрофолат - косубстрат, необходимый для реметилирования гомоцистеина в метионин. Восстановление 5,10-метилентетрагидрофолата до 5-метилтетрагидрофолата при биосинтезе метионина играет роль в метилировании ДНК, её синтезе и репарации. При 677C>T мутации в гене MTHFR происходит уменьшение ферментативной активности кодируемого им белка, и, как следствие, увеличение концентрации аминокислоты гомоцистеина в плазме - гомоцистеинемия. Данное изменение приводит к увеличению риска развития различных сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, возрастных заболеваний органов зрения, также увеличивается риск переломов костей в связи с уменьшением их минеральной плотности. Полиморфизм 1298A>C значительно усиливает эффект недостаточной ферментативной активности MTHFR при 677C>T мутации.
Ген MTR
Ген MTR кодирует фермент 5-метилтетрагидрофолат-гомоцистеин метилтрансферазу, или кобаламин-зависимую метионинсинтетазу. Этот фермент катализирует финальную стадию биосинтеза метионина - перенос метильной группы от метилкобаламина к гомоцистену, что приводит к образованию метионина. Затем он реметилирует кофактор, используя метилтетрагидрофолат. Мутации в гене MTR идентифицируются как возможная причина дефицита кобаламина.
Ген MTRR
Метионин является важной аминокислотой, необходимой для синтеза белков и одноуглероднго метаболизма. Синтез метионина катализируется ферментом метионинсинтетазой, которая инактивируется при окислении коболаминового кофактора. Редуктаза метионинсинтазы, кодируемая геном MTRR, восстанавливает метионинсинтазу путём реметилирования, а также обеспечивает обратное превращение гомоцистеина в метионин. В качестве кофактора в этой реакции принимает участие витамин В12 (кобаламин). Пациенты с нарушениями метаболизма фолатов/кобаламина, характеризуются дефицитом редуктазной активности метионинсинтетазы.
Ген NQO1
Фермент, кодируемый геном NQO1, выступает в качестве хинонредуктазы в реакции конъюгации гидрохинонов,что важно в процессах детоксикации, а также в процессах биосинтеза, например, витамин-К-зависимом гаммма-карбоксилировании остатков глутаминовой кислоты в цикле синтеза протромбина. Ферментативная активность этого белка приводит к потере одного электрона хинонами, в результате чего образуются свободные радикалы. Мутации в гене NQO1 ассоциированы с поздней (тардивной) дискинезией (ТД), повышением риска гематотоксического воздействия бензола, а также повышением восприимчивости к различным формам рака. Пониженная экспрессия данного белка наблюдается при многих опухолевых заболеваниях, а также ассоциируется с болезнью Альцгеймера.
Ген TP53
Ген TP53 кодирует белок p53, который, реагируя на разнообразные стрессовые воздействия на клетки, регулирует гены-мишени, вызывающие торможение клеточного цикла, апоптоз, старение, репарацию ДНК или изменения в обмене веществ. Соответственно, P53 действует как супрессор опухоли во многих типах опухолей, стимулирует апоптоз или замедление роста в зависимости от физиологических условий и типа клеток. Уровень экспрессии белка р53 в нормальных клетках снижен, а повышенный уровень экспрессии наблюдается в различных трансформированных клеточных линиях, где белок р53 вносит свой вклад в преобразование и формирование злокачественных новообразований. Белок p53 является ДНК-связывающим белком. Мутантные белки p53, которые часто встречаются среди различных опухолей человека не в состоянии связаться с консенсусным ДНК-связывающим сайтом, и, следовательно, это приводит к снижению их онкосупрессорной активности. Перестройки этого гена имеют место не только в качестве соматических мутаций в злокачественных новообразованиях человека, но и как герминативные мутации в некоторых предрасположенных к злокачественным новообразованиям семьях с синдром Ли-Фраумени.
Ген VDR
Ген VDR кодирует ядерный гормональный рецептор витамина D3, который также функционирует в качестве рецептора для вторичной желчной кислоты – литохолевой кислоты. Рецептор принадлежит к семейству транс-активных регуляторных факторов транскрипции - опосредует действие витамина D3, контролируя (через ассоциацию с WINAC-комплексом) экспрессию генов, чувствительных к гормонам. По своей последовательности имеет сходство с рецепторами стероидных и тиреоидных гормонов. Мишени этого ядерного гормонального рецептора участвуют, в минеральном обмене - играет центральную роль в гомеостазе кальция. Кроме того, рецептор регулирует целый ряд других метаболических путей, например, задействованные в иммунном ответе и раке. Мутации в гене VDR связаны со II типом витамин D-резистентного рахита. Однонуклеотидный полиморфизм в старт-кодоне приводит к смещению иниациаторного кодона на три кодона от начала. В результате альтернативного сплайсинга образуются несколько вариантов транскриптов, кодирующих различные белки.
Генетическое обследование не требует специальной подготовки. Рекомендуется взятие крови не ранее чем через 4 часа после последнего приема пищи.
Перед диагностикой не рекомендуется подвергать себя стрессовым ситуациям, принимать спиртные напитки и курить.
Рацион и прием лекарственных препаратов не влияет на результат исследования
Интерпретация результатов
Ответ представлен в качественном формате. Он содержит информацию о гене и его функции. В ответе указывается полиморфизм гена, частота встречаемости в популяции и фенотипические проявления.
У вас есть вопросы?
Получить подробную информацию об услугах и ценах и записаться на прием Вы можете по телефону +7 (4872) 77-03-03. Информацию о расположении нашей клиники и схему проезда Вы найдете в разделе Контакты.